Agencia SINC •  Ciencia •  11/11/2023

Una estrategia de ‘doble ataque’ frena el cáncer de mama resistente

  • Experimentos con ratones revelan un potencial nuevo tratamiento que podría transformar el cáncer de mama triple negativo en una enfermedad controlable. Investigadoras del Centro de Regulación Genómica y del Vall d’Hebron señalan que aún queda trabajo por realizar antes de llegar a las pacientes, pero que cada avance en la comprensión de los mecanismos de esta dolencia constituye una buena noticia.

Una estrategia de ‘doble ataque’ frena el cáncer de mama resistente

Investigadoras delCentro de Regulación Genómicay delVall d’HebronInstituto de Oncología han demostrado que lainhibición simultánea de dos proteínasdiferentes puede representar unanueva estrategiapara hacer frente alcáncer de mama triple negativo, la forma decáncer de mama más agresivayresistentea los fármacos. Los hallazgos se publican hoy en la revistaEMBO Molecular Medicine.

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más diagnosticado y lacuarta causa más común de muerterelacionada con el cánceren las mujeres, con más de dos millones de casos en todo el mundo y 685.000 muertes en el año 2020.

Alrededor de uno de cada siete (15 %) de estos casos son una forma altamente agresiva de la enfermedad conocida como el cáncer de mama triple negativo. El pronóstico de este tipo de tumor es malo, porque la enfermedad es altamente resistente a los tratamientos existentes, ya que sus células carecen de los receptores a los que se dirigen los fármacos contra el cáncer de mama. 

Recientemente, se ha demostrado quela enzima LOXL2promueve el crecimiento del cáncer de mama triple negativo. Un equipo liderado porSara Sdelci, del Centro de Regulación Genómica, ySandra Peiró, junto con el Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer Gastrointestinal No Colorrectal del Instituto de Oncología Vall d’Hebron, ha llevado a cabo variosanálisis para evaluar la idoneidad de la enzimacomobiomarcadorpara predecir el éxito de tratamientos.

Descubrieron que la expresión de LOXL2 solopredice los resultados de fármacosque se dirigen a BRD4, una proteína que promueve el cáncer. Impulsadas por sus hallazgos, las investigadoras llevaron a cabo más experimentos para evaluar si lasproteínas LOXL2 y BRD4podrían estar colaborando para ayudar a las células de cáncer de mama triple negativo a proliferar.

Varios experimentos demostraron que LOXL2 interacciona con una versión de BRD4 dentro del núcleo de las células. Las investigadoras también demostraron que esta interacción cambia la expresión de determinados genes que ayudan la proliferación de las células de cáncer de mama triple negativo. La inhibición de ambas proteínas, al mismo tiempo, interrumpió estas interacciones y ayudó a ralentizar el crecimiento del cáncer en cultivos celulares (in vitro) y en tres modelos diferentes de ratón (in vivo). 

«Hemos profundizado a nivel molecular para entender cómo las células de cáncer de mama triple negativo crecen y hemos descubierto unnuevo mecanismoque puede explotarse confines terapéuticos. Es emocionante, porque una estrategia de doble ataque dirigida a ambas proteínas podría combinarse con otros tratamientos y transformar el cáncer de mama triple negativo, pasando de ser una enfermedad con un pronóstico desfavorable a una controlable», afirmaLaura Pascual Reguant, primera autora del estudio e investigadora postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica, en Barcelona.

Los hallazgos tienen implicaciones importantes para una clase experimental de fármacos conocidos comoinhibidores BET, que han demostrado resultados prometedores en la lucha contra el cáncer de mama triple negativo. Los inhibidores BET actúan comprometiendo la función de BRD4, pero no han logrado llegar a la clínica porque las células de cáncer de mama triple negativo adquieren resistencia al tratamiento. Las autoras del estudio creen que lamodulación simultánea de BRD4 y LOXL2podría ayudar a vencer esta resistencia.

El siguiente reto será encontrar la forma de dirigirse de forma segura y eficaz a ambas proteínas a la vez. Una posible estrategia es combinar inhibidores diferentes. Los inhibidores de BET ya están atacando diferentes versiones de BRD4 en 30 ensayos clínicos, cinco de los cuales son dirigidos al cáncer de mama triple negativo. También existen inhibidores de LOXL2, pero no se ha explorado su seguridad ni eficacia en el tratamiento del cáncer.La combinaciónde ambosinhibidores no ha sido probada.

«Falta más trabajoantes de que nuestros hallazgos beneficien a los pacientes, pero cualquier progreso en lacomprensión de los mecanismos de esta enfermedadaltamente agresiva es unabuena noticia. A medida que continuamos desvelando los mecanismos que explican cómo prolifera el cáncer de mama triple negativo, los desafíos en salud que se plantean podrían ser más manejables de lo que pensábamos», concluye Sdelci.

Referencia: 

Sdelci, S. et al. «Interactions between BRD4S, LOXL2, and MED1 drive cell cycle transcription in triple-negative breast cancer». EMBO Molecular Medicine (2023)


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