Revelan las vulnerabilidades secretas de la ‘Estrella de la Muerte’ del cáncer

Un equipo integrado por científicos delCentro de Regulación Genómica en Barcelona(CRG) y del Instituto Wellcome Sanger en Cambridge, Reino Unido, ha investigado de manera exhaustiva los sitios de control alostérico de laproteína KRAS.

Dichos sitios representandianas terapéuticasmuy valiosas para el desarrollo de fármacos, ya que constituyenvulnerabilidadessecretas que pueden ser utilizadas para controlar los efectos de una de las causas más importantes de los tumores.

El estudio, que presenta el primermapa de control completoobtenido hasta ahora para cualquier proteína, se publica hoy en la revistaNature.

KRAS es uno de los genes que másmutacionessufre encánceres de muchos tipos. Se encuentra en uno de cada diez cánceres humanos, con una mayor prevalencia entipos severoscomo los de páncreas o pulmón.

La proteína a la que da lugar se ha comparado con la ‘Estrella de la Muerte’ del universo ‘Star Wars’ por su forma esférica y su impenetrabilidad, ya que carece de un buen sitio en su superficie para ser regulada con fármacos.

Por esta razón, KRAS ha sido históricamente considerada ‘inabordable’ desde sudescubrimiento en 1982.

La llave que controla la molécula

La única estrategia eficaz para controlar KRAS ha sido atacar susistema de comunicaciónalostérico:señales molecularesque funcionan a través de un mecanismo de ‘control remoto’ de llave y cerradura.

Para controlar una proteína, se necesita una llave (uncompuesto químico o fármaco) que puedaabrir una cerradura(sitio activo). Las proteínas también pueden ser controladas por unacerradura secundaria (sitio alostérico)ubicada en otra parte de su superficie.

Cuando una molécula se une a un sitio alostérico, provoca un cambio en la forma de la proteína, lo que puede alterar su actividad o su capacidad para unirse a otras moléculas, por ejemplo, cambiando la estructura interna de la cerradura principal.

Para eldesarrollo de fármacosse prefiere a los sitios alostéricos, ya que ofrecen mayorespecificidad, reduciendo la probabilidad deefectos secundarios. También pueden cambiar la actividad de una proteína de manera más sutil, ofreciendo elpotencial de ajustarsufuncióncon control inteligente. Los fármacos que se dirigen a sitios alostéricos suelen sermás segurosy efectivos en comparación con los fármacos que se dirigen asitios activos.

Sin embargo, lossitios alostéricossondifíciles de detectar.Tras cuatro décadas de investigación, decenas de miles de publicaciones científicas y más de 300 estructuras publicadas de KRAS, solo dos fármacos han sido aprobados para uso clínico: sotorasib y adagrasib. Los fármacos funcionan al unirse a una cavidad adyacente al sitio activo, induciendo un cambio conformacional alostérico en la proteína que impide su activación.

«Llevó décadas producir un fármaco efectivo contra KRAS, en parte porque nos faltaban herramientas para identificar sitios alostéricos a gran escala, lo que significa que estábamos buscando dianas terapéuticas diana a ciegas. En este estudio demostramos unnuevo enfoque para mapearsitios alostéricos sistemáticamente en proteínas enteras. Para el propósito de descubrir fármacos, es como encender las luces y exponer las muchas maneras en que podemos controlar una proteína», explicaAndré Faure, experto en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y coautor del estudio.

Dianas prometedoras 

Los autores del estudio mapearon los sitios alostéricos utilizando una técnica llamada escaneo mutacional profundo. Crearon más de 26.000 variaciones de la proteína KRAS, cambiando solo uno o dos aminoácidos a la vez. El equipo verificó cómo estas diferentes variaciones de KRAS se unían a otras seis proteínas, incluyendo aquellas críticas para que KRAS provoque cáncer. Los investigadores utilizaron software de IA para analizar los datos, detectar alosterismo e identificar la ubicación de sitios terapéuticos conocidos y nuevos.

«Elpunto fuertede nuestro método essu escalabilidad. En este trabajo hemos realizado más de 22.000 mediciones biofísicas, un número comparable con el total hecho para todas las proteínas antes de que se pudieran aprovechar los avances en metodologías de secuenciación y síntesis de ADN. Esto es una aceleración enorme y demuestra el poder y potencial de nuestro método», exponeChenchun Weng, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el CRG.

La técnica ha mostrado que KRAS tiene muchosmás sitios alostéricos de lo esperado. Las mutaciones en estos sitios inhibeninteracciones esencialespara la función deKRAS, sugiriendo que es posible inhibir ampliamente su actividad. Algunos de estos sitios alostéricos son de particular interés, ya que se encuentran en cuatro cavidades diferentes, cada una fácilmente accesible en la superficie de la proteína, por lo cual representandianas terapéuticasprometedoras para futuros fármacos. Los autores del estudio destacan una en particular, la ‘cavidad 3’, como particularmente interesante. Esta cavidad está ubicadalejos del sitio activo de KRASy por lo tanto ha recibido muy poca atención por parte de las empresas farmacéuticas.

Los investigadores también encontraron que pequeñas alteraciones en KRAS pueden cambiar drásticamente sus interacciones, haciendo que la proteína prefiera unas más que otras. Esto tiene implicaciones importantes porque podría conducir al desarrollo de nuevas estrategias para controlar la actividad anormal de KRAS sin perjudicar su función normalen tejidos no cancerosos. Conservar las versiones normales de KRAS significamenos efectos secundariosy tratamientos más seguros y efectivos. Esta información también podría ser útil para explicar cómo se comporta KRAS en varios escenarios, lo cual podría ser clave para determinar su papel en diferentes tipos de cáncer.

Nuevo esquema para lo ‘inabordable’ 

El estudio proporciona el primer mapa completo de sitios alostéricos obtenido para una proteína completa. La investigación muestra que, con las herramientas y técnicas adecuadas, como las que se han usado para mapear KRAS, se pueden descubrir nuevas vulnerabilidades paramodular muchas proteínascon relevancia clínica y que históricamente se han considerado ‘inabordables’.

«El gran desafío en medicina no es saber qué proteínas provocan enfermedades, sinoqué desconocemosy cómo controlarlas. Nuestro estudio representa una nueva estrategia para atacar estas proteínas y acelerar el desarrollo de fármacos para controlar su actividad. El hecho de dirigir fármacos a sitios alostéricos implica que probablemente serán más seguros y efectivos que los que tenemos ahora», concluyeBen Lehner, profesor de investigación ICREA, autor principal del trabajo.

Referencia

Weng, C. et al. «The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition». Nature (2023)